Cette classification se base également sur les comparaisons de molécules (ADN, protéines) dites homologues, appartenant à différentes espèces.
Comparaison entre classifications classique et phylogénétique. Dans cette dernière le groupe des poissons n'existe pas. Et le « poisson » Cœlacanthe est plus proche des humains que de la truite, comme le montrent les études en phylogénie.
La classification traditionnelle n'a pas pour fonction de retracer la parenté et l'évolution des espèces. Elle a d'ailleurs commencé à se mettre en place bien avant que l'idée d'évolution s'impose. Or, selon cette classification, on peut être amené à penser qu'un poisson sera toujours plus proche d'un autre poisson que d'une autre espèce non poisson. Cela n'est en fait pas toujours vrai. En effet, les poissons sont caractérisés par des écailles et des nageoires. Or les humains partagent avec certaines espèces de poissons, comme les Cœlacanthes, un autre caractère : le membre charnu et non rayonné. Ce dernier caractère n'est pas présent chez la truite par exemple. Un cœlacanthe est-il plus proche d'un humain ou d'une truite? Faut-il utiliser pour établir la parenté la plus étroite, le membre charnu ou la présence de nageoires?
Les études évolutives ont montré que certains caractères ont évolué pour se transformer. C'est le cas de la nageoire des poissons qui s'est transformée en membre marcheur chez les tétrapodes, comme les humains. La classification classique, en utilisant le caractère « nageoire », exclut les humains du groupe qui présente des nageoires, alors que ce caractère est présent mais sous une forme plus évoluée. C'est la même chose si on utilise des caractères ancestraux tels que la présence d'écailles (qui ont disparu chez certaines espèces) ou la forme hydrodynamique du corps. En utilisant les caractères les plus visibles, la classification classique ne permet pas d'estimer correctement les degrés de parenté entre espèces. Cette classification est toutefois utile aux reconnaissances d'espèces ou pour la gestion de collections.
La classification phylogénétique est composée de clades . Chaque groupe ou clade doit répondre à une même définition: un clade comprend tous les descendants d'un ancêtre et l'ancêtre lui-même. On parle aussi de groupe monophylétique. Certains groupes, comme les mammifères, présents dans la classification classique, constituent bien des clades; ces groupes ont été conservés dans la classification phylogénétique. Les représentants d'un clade présentent au moins caractère dérivé propre à tout le groupe, comme la présence de mammelles pour les mammifères. Ce n'est pas le cas des poissons, des reptiles, qui présentent des caractères ancestraux, et des caractères dérivés (évolués), mais qui ne leur sont pas exclusifs (ex:la présence de doigts pour les reptiles). Un caractère dérivé a été hérité d'un même ancêtre commun.